Farmacogenetica

Il gene DPYD

Il gene DPYD codifica per l’enzima diidropirimidina deidrogenasi (DPD) che è implicato nel metabolismo delle fluoropirimidine, una delle principali classi di farmaci utilizzata nel trattamento di molti tumori solidi. La tolleranza alla chemioterapia è generalmente elevata ma il 30% circa dei pazienti trattati manifesta, in maniera imprevedibile, effetti tossici gravi e precoci.

L’enzima DPD svolge un ruolo primario nell’inattivazione catabolica delle fluoropirimidine ma la presenza di varianti sul gene determina alterazioni dell’enzima che causano un’inattivazione completa o una riduzione significativa della sua attività con conseguente aumento della concentrazione di farmaco nel circolo sanguigno, che può portare a gravi conseguenze di tossicità a livello ematologico, neurologico e gastrointestinale.

Attualmente, cinque polimorfismi sono validati come marcatori clinici per la valutazione della tossicità correlata con il trattamento chemioterapico:

• DPYD*2A: polimorfismo rs3918290, c.1905+1G>A, IVS14+1G>A
• DPYD*13: polimorfismo rs55886062, c.1679T>G, p.I560S
• DPYD D949V:  polimorfismo rs67376798, c.2846A>T, p.D949V
• DPYD IVS10:  polimorfismo rs75017182, c.1129–5923C>G, IVS10C>G
• DPYD*6: polimorfismo rs1801160, c.2194G>A, V732I

Tali varianti devono essere investigate in tutti i pazienti candidati al trattamento con fluoropirimidine e, qualora vengano rilevate, è raccomandata una riduzione della dose di farmaco o addirittura la sostituzione.

Il gene UTG1A1

Il gene UGT1A1 codifica per l’enzima UDP glucuronosiltransferasi isoforma 1A1 che ha il compito di trasformare i composti lipofilici in composti idrosolubili facilmente smaltibili attraverso le urine e la bile. Tra questi composti vi è l’irinotecano, un farmaco largamente utilizzato per il trattamento del cancro al colon-retto che può causare grave tossicità gastrointestinale ed ematologica (neutropenia), riconducibile principalmente a deficit di clearance.

La trascrizione del gene UGT1A1 è influenzata dalla lunghezza della TATA box nel suo promotore: un aumento del numero delle ripetizioni TA determina una riduzione dell’attività trascrizionale. Nel caso in cui venga rilevata la presenza di una variante in omozigosi, viene consigliata una riduzione della dose di farmaco da somministrare.

Perché è utile

L’identificazione di fattori genetici che possono alterare il metabolismo di un determinato farmaco sono utili ad individuare dosaggi chemioterapici adeguati, tali da ridurre il rischio di tossicità al trattamento.

Chi dovrebbe eseguire il test?

Pazienti che devono sottoporsi a chemioterapia per tumori solidi con farmaci a base di fluoropirimidine o irinotecano.

La tecnica

Campione richiesto: sangue in EDTA

Tempo di refertazione: 10 giorni 

Gene analizzato: gene DPYD e gene UGT1A1

Metodo analitico: estrazione del DNA, PCR, amplificazione in real-time PCR, analisi delle curve di dissociazione.

Consulenza genetica: fornita dallo specialista in Genetica prima dell’esecuzione dell’esame e alla consegna del referto per l’interpretazione del risultato.