Sindrome X-Fragile
La sindrome dell’X-Fragile (FXS) è la principale causa monogenica di ritardo mentale di tipo ereditario nel maschio e la seconda causa di disabilità intellettiva a carattere genetico dopo la sindrome di Down. Nel 5% dei casi la disabilità intellettiva è accompagnata da disordini dello spettro autistico.
Alla nascita il fenotipo è normale, ma durante lo sviluppo emergono aspetti clinici particolari quali un’alta statura, macrocefalia, dismorfismi facciali caratteristici, ipotonia, ritardo mentale di gravità variabile, iperattività, impulsività e a volte comportamenti autistici. Il sito fragile responsabile di questa patologia è localizzato nel braccio lungo del cromosoma X in Xq27.3 ed il gene implicato è il gene FMR1. La patologia è dovuta al silenziamento di FMR1 causato da un’espansione progressiva e conseguente metilazione delle ripetizioni trinucleoitidiche polimeriche (CGG)n all'interno della regione non tradotta al 5' del gene.
In condizioni normali le triplette sono ripetute da da 6 a 45 volte, mentre nelle persone malate le ripetizioni superano le 200 volte. Alcune persone possiedono invece un numero di ripetizioni intermedie compreso da 50 a 200. Questa condizione viene definita “pre-mutazione” e gli individui che la possiedono sono portatori: gli alleli pre-mutati sono infatti “instabili” e nelle generazioni successive le ripetizioni possono aumentare causando la mutazione completa.
Non è stato ancora perfettamente definito il confine fra il numero di ripetizioni stabile e quello “instabile”, associato allo stato di portatore sano. Esiste pertanto una cosiddetta “zona grigia” che comprende il numero di ripetizioni che va da 45 a 60. All’interno di questa zona non è possibile distinguere tra stabilità o instabilità dell’allele.
Insufficienza ovarica precoce FXPOI
Diversi studi hanno identificato la presenza di alcune specifiche manifestazioni cliniche associate alla presenza della pre-mutazione in un individuo.
In particolare, circa il 20% delle donne pre-mutate presenta insufficienza ovarica precoce (FXPOI) con un’interruzione dei cicli mestruali prima dei 40 anni; donne con un numero ripetizioni superiore a 100 possono manifestare segni clinici lievi della sindrome X-fragile, quali la presenza di qualche tratto dismorfico, oppure problemi emotivi e tendenza alla depressione; nel 30% dei maschi di età superiore ai 50 anni, portatori di pre-mutazione, si osserva invece la Sindrome da tremore atassia associata all’X-fragile (FX-TAS).
Il rischio di avere un figlio affetto da sindrome Sindrome X-Fragile dipende dal sesso del portatore: i portatori maschi trasmettono l’allele pre-mutato alle figlie femmine senza che l’allele subisca espansioni; le figlie femmine diventeranno pertanto portatrici.
Le portatrici femmine, invece, hanno un allele pre-mutato instabile nel passaggio generazionale: pertanto esse potranno trasmettere l’allele espanso e quindi mutato ai figli maschi, che saranno affetti, oppure alle figlie femmine, che presenteranno un fenotipo clinico più lieve, caratterizzato da ritardo mentale di grado variabile e tratti fisici caratteristici.
La tecnica
Il kit diagnostico consente di individuare l’espansione della tripletta CGG responsabile della sindrome dell’X fragile e delle condizioni ad esse associate (FX-TAS e FXPOI) attraverso una tecnica nota come TP-PCR (Triplet Repeat Primed PCR - una PCR che permette di studiare le espansioni di triplette in modo piú affidabile e preciso), seguita da elettroforesi capillare su sequenziatore automatico. Con tale test è possibile identificare le premutazioni (<200 CGG), la full mutation (>200 CGG) e l’eventuale stato di metilazione.
Campione richiesto: sangue in EDTA
Tempo di refertazione:
21 giorni
Geni analizzati: FMR1
Metodo analitico: estrazione del DNA, TP-PCR, elettroforesi capillare
Consulenza genetica: fornita dallo specialista in Genetica prima dell’esecuzione dell’esame e alla consegna del referto per l’interpretazione del risultato.
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