Trombofilia eredofamiliare
La trombofilia è una condizione patologica caratterizzata da un eccesso di coagulazione del sangue. Questa ipercoagulabilità del sangue determina un aumento del rischio di trombosi. Gli episodi trombotici sono una delle manifestazioni più comuni nelle malattie cardiovascolari. È noto da tempo che esiste una predisposizione genetica all’eccesso di coagulazione del sangue, definita come trombofilia ereditaria: essa rappresenta una condizione di rischio genetico per tutti quegli eventi che possono essere scatenati a seguito della formazione di trombi: infarto, ictus, trombosi, aborto. Sono stati identificati diversi geni con varianti responsabili di una aumentata suscettibilità alla formazione di trombi. Questi geni sono coinvolti nel processo di coagulazione del sangue, un processo molto complesso il cui equilibrio dipende da numerosi fattori coinvolti a diversi livelli.
L'importanza della diagnosi genetica
Esistono situazioni ambientali, anche transitorie, che conferiscono di per sé un aumento del rischio per trombosi: in queste situazioni gli individui che sono anche portatori di un rischio genetico individuale sono soggetti ad un significativo aumento del rischio trombotico, dovuto alla concomitante presenza di fattori di rischio genetici e ambientali. Gravidanza e allattamento ne sono un importante esempio: Le donne con trombofilia ereditaria durante la gravidanza e l’allattamento sono sottoposte ad un rischio molto più elevato di eventi trombotici, che possono interessare anche la placenta causando aborti ripetuti. Lo stesso vale per individui che devono affrontare un intervento chirurgico o per donne geneticamente predisposte che assumono contraccettivi orali: queste ultime sono soggette ad un aumento del rischio di circa 30 volte di andare incontro ad episodi trombotici.
Perchè è utile
In tutte le situazioni, ambientali o farmacologiche, che inducono anche solo transitoriamente l’aumento del rischio di incorrere in un episodio trombotico, la conoscenza del proprio profilo genetico specifico consente di intervenire preventivamente con terapie mirate e circoscritte per ridurre in maniera significativa il rischio di eventi trombotici correlato a determinate condizioni o eventi. Nei soggetti con altri fattori di rischio per malattie cardiovascolari, come ad esempio i diabetici, gli ipertesi, i dislipidemici, la conoscenza della predisposizione genetica alla trombosi può fornire al medico elementi utili per una adeguata terapia preventiva.
Gene Fattore V
La variante FV Leiden rappresenta uno dei più importanti fattori di rischio per la trombofilia ereditaria in quanto causa una maggiore attività pro- coagulante del fattore V attivato. E’ presente nel 20-25% dei pazienti con tromboembolismo venoso. I soggetti eterozigoti (portatori di una sola copia della variante) hanno un rischio di base 8 volte superiore di sviluppare una trombosi venosa, mentre gli omozigoti (portatori di entrambe le copie) hanno un rischio pari ad 80 volte. Questo rischio aumenta in misura ancora maggiore in presenza di condizioni predisponenti quali la gravidanza, l'assunzione di contraccettivi orali (rischio aumentato di 30 volte negli eterozigoti e di alcune centinaia negli omozigoti), gli interventi chirurgici. In gravidanza una condizione genetica di eterozigosi per il Fattore Leiden è considerata predisponente all'aborto spontaneo, alla eclampsia, ai difetti placentari. Recentemente è stata individuata una seconda mutazione sul gene del fattore V (H1299R) che comporta un ulteriore aumento di rischio trombotico nei portatori della mutazione fattore V di Leiden.
Gene MTHFR
La metilentetraidrofolatoreduttasi (MTHFR) un enzima coinvolto nel metabolismo dell’omocisteina. Esso agisce nella trasformazione del 5-10 metilentetraidrofolato in 5 metiltetraidrofolato che a sua volta funge da donatore di gruppi metilici per la rimetilazione della omocisteina a metionina, coadiuvato dalla vitamina B12. La presenza delle varianti genetiche C677T e A1298C determina una significativa riduzione dell’attività enzimatica e quindi una riduzione nella capacità di metabolizzare l’omocisteina. Queste varianti sono infatti associate ad elevati livelli di omocisteina nel sangue, oggi considerati fattori di rischio per malattia vascolare (trombosi arteriosa). Inoltre, se la dieta è carente di acido folico, queste varianti causano una netta riduzione dei livelli di acido folico nel plasma, diventando un importante fattore di rischio nelle donne in gravidanza per difetti del tubo neurale e abortività.
Gene Fattore II
Questa variante è associata ad elevati livelli di protrombina funzionale nel plasma e conseguente aumentato rischio di trombosi, specie di tipo venoso. La frequenza degli eterozigoti (portatori di una sola copia della variante) nella popolazione è del 3 %. Tali soggetti hanno un rischio di trombosi venosa 3 volte superiore rispetto alla popolazione generale e di ben 5 volte per ictus ischemico e infarto miocardico. Questo rischio aumenta ulteriormente in presenza nei soggetti con altri fattori di rischio per patologie cardiovascolari. La compresenza della mutazione FV Leiden aumenta il rischio di trombosi di 100 volte. Nelle donne portatrici di questa variante che assumono contraccettivi orali il rischio di un evento trombotico è aumentato di circa 140 volte.
Gene PAI-1
Il gene PAI-1 è un inibitore dell’attivatore del plasminogeno (PAI-1) ed è il maggiore inibitore del sistema fibrinolitico. Sul promotore di questo gene è presente una variante caratterizzata da una inserzione o delezione di una guanina (4G/5G).
La variante 4G è associata ad incrementati livelli di questo inibitore e pertanto ad una minore attività fibrinolitica. Individui omozogoti per questa variante (4G/4G) presentano un aumento del rischio trombotico, sia di tipo arterioso (infarto miocardico e malattia coronarica) che venoso (tromboembolismo).
Questo rischio è particolarmente aumentato nei soggetti fumatori e nei soggetti ipertesi. Le gestanti con genotipo 4G/4G hanno una maggiore incidenza di complicanze della gravidanza (preeclampsia) ed al parto.
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